Cox-Regression einfach erklärt: Hazard Ratio, Voraussetzungen und Beispiel mit R

Was ist eine Cox-Regression?

Die Cox-Regression, auch Cox-Proportional-Hazards-Modell genannt, untersucht den Zusammenhang zwischen erklärenden Variablen und der Zeit bis zu einem definierten Ereignis. Ein Ereignis kann beispielsweise ein Todesfall, ein Rückfall, eine Entlassung oder der Ausfall einer Maschine sein. „Überlebenszeitanalyse“ bezeichnet die Methodenfamilie und setzt keinen medizinischen Endpunkt voraus.

Das Modell berücksichtigt auch Personen, deren Ereigniszeit nur teilweise bekannt ist. Wer bis zum letzten Nachbeobachtungstermin ereignisfrei war, trägt bis zu diesem Zeitpunkt Information bei. Das ist bei unterschiedlich langen Beobachtungszeiten besonders wichtig. Cox beschrieb das Modell 1972 in Regression Models and Life-Tables.

Was bedeutet Rechtszensierung?

Eine Person wird nach Studienbeginn zwölf Monate beobachtet und erleidet dabei keinen Rückfall. Danach endet die Studie. Sie wissen, dass ihre Zeit bis zum Rückfall länger als zwölf Monate ist, sofern später ein Rückfall eintritt. Der genaue Zeitpunkt bleibt unbekannt. Die Beobachtung ist bei zwölf Monaten rechtszensiert.

Für jede beobachtete Ereigniszeit berücksichtigt das Cox-Modell die Personen, die unmittelbar davor noch beobachtet werden und das Ereignis noch nicht erlebt haben. Diese Menge heißt Risikomenge. Eine zensierte Person kann bis zu ihrer Zensierung zur Risikomenge gehören. Wer erst später unter Beobachtung kommt, gehört erst ab dem Eintritt in die Studie dazu.

Was schätzt das Cox-Modell?

Die Hazard ist die momentane Ereignisrate zu einem Zeitpunkt unter den Personen, bei denen das Ereignis bis dahin noch nicht eingetreten ist. Eine Hazard hat eine Zeiteinheit, etwa pro Tag. Ein Risiko bis Tag 30 ist dagegen eine Wahrscheinlichkeit über einen Zeitraum.

Für zeitlich konstante Kovariaten lässt sich das klassische Cox-Modell so schreiben:

h(t | X) = h₀(t) × exp(β₁X₁ + … + βₚXₚ)

• h(t | X) ist die modellierte Hazard zum Zeitpunkt t für das Profil X.
• h₀(t) ist die Baseline-Hazard. Sie beschreibt den zeitlichen Verlauf für das Referenzprofil, bei dem die Modellvariablen den Wert null haben.
• Die Koeffizienten β beschreiben Zusammenhänge auf der logarithmischen Hazard-Skala. Durch Exponenzieren erhalten Sie die Hazard Ratio für den jeweiligen Kontrast.

Die Baseline-Hazard darf im Verlauf steigen, fallen oder ihre Form ändern. Das Cox-Modell legt dafür keine bestimmte Verteilung fest. Die Regressionskoeffizienten werden über die partielle Likelihood geschätzt, die an den Ereigniszeitpunkten die Merkmale der Personen mit Ereignis mit denen in der jeweiligen Risikomenge vergleicht. Aus einem geschätzten Modell lassen sich zusätzlich Überlebenswahrscheinlichkeiten für festgelegte Merkmalsprofile ableiten.

Hazard Ratio richtig interpretieren

Die Hazard Ratio (HR) ist das Verhältnis zweier momentaner Ereignisraten. Bei einem Haupteffekt im Cox-Modell bezieht sie sich auf den angegebenen Vergleich bei gleichen Werten der übrigen Modellvariablen. Ob eine höhere HR günstig oder ungünstig ist, hängt vom Ereignis ab: Eine schnellere Entlassung hat eine andere Bedeutung als ein schnellerer Rückfall.

Beispiel für einen Gruppenvergleich

Angenommen, eine Studie untersucht die Zeit bis zum ersten Rückfall. Eine Cox-Regression ergibt für Gruppe B gegenüber Gruppe A eine adjustierte HR von 0,72 (95%-KI 0,55–0,94). Unter dem Modell liegt die geschätzte momentane Rückfallrate in Gruppe B um 28 Prozent niedriger als in Gruppe A, bei gleichem Alter und gleichem Ausgangsschweregrad. Die Zahlen sind fiktiv.

Wie groß der Unterschied im absoluten Rückfallrisiko ausfällt, lässt sich durch vorhergesagte Risiken zu einem festgelegten Zeitpunkt zeigen, etwa nach zwölf Monaten. Dieselbe HR kann je nach Ausgangsrisiko mit sehr unterschiedlichen absoluten Risikodifferenzen einhergehen. Für die Beurteilung einer Behandlung spielt außerdem das Studiendesign eine Rolle: Eine adjustierte Assoziation aus Beobachtungsdaten liefert für sich genommen keinen Nachweis eines kausalen Effekts.

Metrische Variablen und Referenzkategorien

Bei einem linear modellierten Alter bezieht sich die HR zunächst auf eine Einheit, etwa ein Lebensjahr. Eine HR von 1,03 pro Jahr entspricht über zehn Jahre einer HR von 1,03^10 ≈ 1,34. Für einen Bericht ist der Zehnjahresvergleich oft verständlicher. Sie können die Variable vor der Modellierung durch zehn teilen oder den passenden Kontrast aus dem Modell berechnen. Bei einer nichtlinearen Modellierung, etwa mit Splines, hängt der Vergleich von den beiden gewählten Alterswerten ab.

Bei kategorialen Variablen entscheidet die Referenzkategorie über die Richtung. Eine HR von 0,72 für B gegenüber A entspricht rund 1,39 für A gegenüber B. Geben Sie deshalb neben der HR immer die Referenz oder die Einheit an.

Welche Voraussetzungen hat die Cox-Regression?

1. Zeitnullpunkt, Ereignis und Beobachtungsende sind klar definiert

Bestimmen Sie vorab, wann die Zeitmessung beginnt, welches Ereignis zählt und wie das Beobachtungsende festgelegt wird. Zeit seit Diagnose und Zeit seit Behandlungsbeginn beantworten unterschiedliche Fragen. Beginnt die Beobachtung erst nach dem gewählten Zeitnullpunkt, kann ein Modell mit verzögertem Eintritt erforderlich sein.

2. Die Zensierung ist bedingt auf die Modellvariablen nicht informativ

Nach Berücksichtigung der relevanten Modellvariablen sollte die Zensierung keine zusätzliche Information über die künftige Ereigniszeit enthalten. Werden beispielsweise besonders erkrankte Personen häufiger aus der Nachbeobachtung verloren, kann diese Annahme verletzt sein. Prüfen Sie, wann und warum Beobachtungen endeten. Ein Test auf proportionale Hazards kann diese Frage nicht beantworten.

3. Die Hazard Ratios bleiben über die Zeit konstant

Die Annahme der proportionalen Hazards bezieht sich auf das Verhältnis der Hazards. Wenn sich zwei Gruppen kurz nach Studienbeginn stark unterscheiden und später kaum noch, kann eine einzelne konstante HR den Verlauf schlecht beschreiben. Zur Prüfung eignen sich Tests und Grafiken auf Basis skalierter Schoenfeld-Residuen. Beurteilen Sie die Kurven und die Unsicherheit gemeinsam mit den Testergebnissen. Ein großer p-Wert kann bei wenigen Ereignissen auch auf geringe Teststärke zurückgehen. Die methodische Grundlage erläutern Grambsch und Therneau.

4. Metrische Variablen gehen in geeigneter Form in das Modell ein

Wird eine metrische Kovariate als einfacher linearer Term aufgenommen, unterstellt das Modell einen linearen Zusammenhang mit der Log-Hazard. Das ist von der Frage zu unterscheiden, ob der Zusammenhang mit der Zeit variiert. Bei fachlich plausibler Krümmung können Splines sinnvoll sein. Die Einteilung in willkürliche Gruppen kostet Information und ist selten die beste erste Lösung.

5. Ereigniszahl und Datenstruktur tragen das Modell

Die Zahl der beobachteten Ereignisse ist für die Schätzung zentral. Eine große Stichprobe mit wenigen Ereignissen kann ein Modell mit vielen Parametern überfordern. Kategorien mit wenigen Ereignissen, Interaktionen und flexible Kurven benötigen besondere Aufmerksamkeit. Beobachtungen aus demselben Zentrum oder mehrere Ereignisse derselben Person erfordern je nach Fragestellung eine geeignete Modellierung der Abhängigkeit.

Cox-Regression in R berechnen und prüfen

Das Beispiel nutzt den Datensatz lung aus dem R-Paket survival. Die Ereigniszeit wird in Tagen gemessen. Im Original steht status = 2 für einen Todesfall und status = 1 für Zensierung. Wir untersuchen den Zusammenhang von Alter und erfasstem Geschlecht mit der Mortalität. Der Datensatz dient hier zur Demonstration der Auswertung.

1. Variablen und Status prüfen

# Falls erforderlich: install.packages("survival")
library(survival)

daten <- survival::lung
table(daten$status, useNA = "ifany")

daten$ereignis <- daten$status == 2
daten$alter_10 <- daten$age / 10
daten$gruppe <- factor(
  daten$sex,
  levels = c(1, 2),
  labels = c("Männer", "Frauen")
)

variablen <- c("time", "ereignis", "alter_10", "gruppe")
analyse <- daten[complete.cases(daten[variablen]), ]

c(personen = nrow(analyse), ereignisse = sum(analyse$ereignis))
table(analyse$gruppe, analyse$ereignis)

Die logische Ereignisvariable macht die Kodierung eindeutig. Bei eigenen Daten sollten Sie die Bedeutung der Statuswerte anhand des Codebuchs prüfen. Die Beschränkung auf vollständige Fälle ist hier eine transparente Aufbereitung für das Beispiel. Bei relevanten fehlenden Angaben muss die Strategie zum Studiendesign und zur Fragestellung passen.

2. Modell schätzen und Hazard Ratios ausgeben

modell <- coxph(
  Surv(time, ereignis) ~ alter_10 + gruppe,
  data = analyse,
  ties = "efron",
  x = TRUE
)

summary(modell)

round(exp(cbind(
  HR = coef(modell),
  confint(modell)
)), 3)

Die Zeile alter_10 gibt die HR pro zehn zusätzliche Lebensjahre an. Die Zeile gruppeFrauen vergleicht Frauen mit Männern bei gleichem Alter. Für das Beispiel wird die Efron-Methode verwendet. Sie behandelt gebundene Ereigniszeiten, also mehrere Ereignisse zum selben erfassten Zeitpunkt.

3. Proportionale Hazards prüfen

ph_pruefung <- cox.zph(modell)
print(ph_pruefung)

plot(ph_pruefung, var = "alter_10")
plot(ph_pruefung, var = "gruppe")

Die Ausgabe enthält Tests für die Modellterme und einen globalen Test. Die Grafiken helfen zu erkennen, ob sich geschätzte Koeffizienten systematisch über die Zeit ändern. Achten Sie auf die Unsicherheit und auf späte Zeitabschnitte mit wenigen Ereignissen. Ergänzen Sie diese Prüfung bei Bedarf um Untersuchungen der funktionalen Form und einflussreicher Beobachtungen.

Was tun, wenn die Proportional-Hazards-Annahme verletzt ist?

• Stratifiziertes Cox-Modell: Wenn ein Gruppierungsmerkmal berücksichtigt werden soll, aber keine eigene HR dafür benötigt wird, erlaubt strata() je Stratum eine eigene Baseline-Hazard. Für die übrigen Koeffizienten gelten im Standardmodell gemeinsame Effekte.
• Zeitabhängiger Koeffizient: Wenn sich gerade der Zusammenhang des interessierenden Merkmals über die Zeit ändert, können Sie ihn als Funktion der Zeit modellieren. Berichten Sie dann beispielsweise die HR zu fachlich begründeten Zeitpunkten oder zeigen Sie ihren Verlauf mit Unsicherheit.
• Andere Zielgröße: Wenn die klinische Frage auf einen festen Zeitraum zielt, können Überlebenswahrscheinlichkeiten zu einem bestimmten Zeitpunkt oder die Differenz der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit (RMST) bis zu einem vorab begründeten Horizont informativer sein. Die Auswertung muss zur gewünschten Zielgröße passen.

Ein zeitabhängiger Koeffizient beschreibt, dass sich ein Zusammenhang über die Zeit ändert. Eine zeitabhängige Kovariate beschreibt, dass sich der Wert eines Merkmals ändert, etwa wenn eine Behandlung erst während des Follow-ups beginnt. Wird jemand schon ab Studienbeginn als behandelt gewertet, obwohl die Behandlung erst später startet, kann ein Immortal-Time-Bias entstehen. Das Modell muss den tatsächlichen Verlauf der Exposition abbilden.

Cox-Regression, Kaplan-Meier und Fine-Gray im Vergleich

Ein konkurrierendes Ereignis verhindert das Zielereignis. Wenn Sie die Zeit bis zur ersten Wiederaufnahme untersuchen, ist ein Tod vor dieser Wiederaufnahme ein konkurrierendes Ereignis. Ein ursachenspezifisches Cox-Modell untersucht die momentane Wiederaufnahmerate unter den Personen, die zu diesem Zeitpunkt noch leben und bisher nicht wieder aufgenommen wurden. Für die absolute Wahrscheinlichkeit einer Wiederaufnahme bis Tag 30 unter Berücksichtigung von Todesfällen ist die kumulative Inzidenz die passende Größe. Eine Subdistributions-HR aus dem Fine-Gray-Modell ist dabei kein direktes Verhältnis zweier kumulativer Risiken. Die Unterschiede erläutern Austin, Lee und Fine.

Wie berichtet man eine Cox-Regression?

Im Methodenteil sollten andere nachvollziehen können, wie Sie den Endpunkt und das Modell definiert haben. Im Ergebnisteil sollte klar werden, wie viele Daten in die Schätzung eingingen, welche Vergleiche die HR abbildet und wie präzise sie geschätzt wurde.

• Methoden: Zeitnullpunkt, Zeiteinheit, Ereignis, Zensierungsregeln, Kovariaten, Referenzkategorien und Umgang mit fehlenden Werten.
• Modellprüfung: Vorgehen bei der Prüfung proportionaler Hazards und der funktionalen Form metrischer Variablen. Relevante Abweichungen und die Konsequenzen dokumentieren.
• Ergebnisse: Analysierte Fallzahl, Ereigniszahl, HR und 95%-Konfidenzintervalle. Wenn absolute Risiken zur Forschungsfrage gehören, geben Sie zusätzlich Schätzwerte für festgelegte Zeitpunkte an.

Formulierungsbeispiel für den Ergebnisteil

In die Analyse gingen 240 Personen mit insgesamt 81 Rückfällen ein. Nach Adjustierung für Alter und Ausgangsschweregrad lag die geschätzte momentane Rückfallrate in Gruppe B niedriger als in Gruppe A (HR 0,72, 95%-KI 0,55–0,94).

Die Zahlen sind fiktiv. Modellannahmen und Ergebnisse der Diagnostik müssen Sie anhand Ihres tatsächlichen Modells ergänzen.

Häufige Fragen zur Cox-Regression